Είναι η μετφορμίνη η ασπιρίνη του 21ου αιώνα;

Αντώνιου Δημητρακόπουλου
Ειδικού Παθολόγου, Διευθυντή Γ΄Παθολογικού Τμήματος, Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center

Παναγιώτη Τσαπόγα
Ειδικού Παθολόγου-Διαβητολόγου, Αναπληρωτή Διευθυντή Γ΄Παθολογικού Τμήματος & Υπεύθυνου Κέντρου Μεταβολισμού και Διαβήτη Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center

Στην Ευρώπη ως αντιδιαβητικό φάρμακο που λαμβάνεται από το φυτό Galega officinalis, φαίνεται ότι χρησιμοποιείται από τον Μεσαίωνα. Στις αρχές του 20ού αιώνα απομονώθηκε η ουσία γουανιδίνη από το φυτό αυτό και μετά από χημική επεξεργασία, ως Γαλεγίνη, χρησιμοποιήθηκε ως αντιδιαβητικό φάρμακο μέχρι τη δεκαετία του 1920. Μια ουσία της ίδιας κατηγορίας, η υδροχλωρική χλωρογουανιδίνη είχε δράση κατά της ελονοσίας, αλλά προκαλούσε υπογλυκαιμίες. Τότε ανακαλύφθηκαν η φαινφορμίνη και η μετφορμίνη. Η τελευταία ονομάστηκε glucophage και χρησιμοποιήθηκε ως αντιδιαβητικό φάρμακο αρχικά στη Γαλλία. Μέχρι τη δεκαετία του 1970 τα φάρμακα αυτά ήταν σε χρήση σε όλο τον κόσμο.
Σε μια μεγάλη αμφιλεγόμενη κλινική μελέτη στις ΗΠΑ κατηγορήθηκαν για σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες και αποσύρθηκαν, όχι όμως και στην Ευρώπη, όπου τα χρησιμοποιούσαμε κανονικά. Η πιο επικίνδυνη ανεπιθύμητη ενέργεια για τα φάρμακα αυτά είναι μια οξεία επιπλοκή, η γαλακτική οξέωση, που μπορεί να εκδηλωθεί σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια, αλκοολισμό, ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. 
Η φαινφορμίνη, περισσότερο ένοχη για την επιπλοκή αυτή, αποσύρθηκε τη δεκαετία του 1990 στην Ευρώπη. Η μετφορμίνη συνέχισε να κυκλοφορεί στην Ευρώπη και το 1995 η χορήγησή της επετράπη και πάλι στις ΗΠΑ. Από τότε η έρευνα για τις δράσεις της συνεχίστηκε περισσότερο εντατικά.
Σήμερα η μετφορμίνη συνιστάται να χορηγείται ως το πρώτο φάρμακο αμέσως μετά τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, μαζί με τις οδηγίες για απώλεια βάρους, εξατομικευμένη δίαιτα και σωματική άσκηση. Ακόμα μπορεί να χορηγηθεί και σε άτομα με προδιαβήτη. Η χρήση της κινδυνεύει να μη γίνει ανεκτή λόγω γαστρεντερικών διαταραχών (κυρίως διάρροιες). Αν πάντως γίνει ανεκτή, μπορεί να συνεχιστεί μαζί με όλες τις άλλες κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων σε διπλό η τριπλό συνδυασμό, ακόμα και μετά την έναρξη ινσουλίνης, σε όλη τη διάρκεια της ζωής των ατόμων με διαβήτη, εκτός αν ο ασθενής έχει προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια. Η μετφορμίνη δεν προκαλεί νεφρική βλάβη, αλλά σήμερα δεν επιτρέπεται να χορηγείται σε άτομα με σημαντική νεφρική ανεπάρκεια.
Η χρήση της μετφορμίνης συνιστάται σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ακόμα και χωρίς διαβήτη. Στην Ευρώπη και την Αυστραλία η μετφορμίνη χορηγείται άφοβα σε γυναίκες με διαβήτη της κύησης, αφού παλαιότερες επιφυλάξεις έχουν ξεπεραστεί. Στην Ελλάδα οι επίσημες οδηγίες δεν το επιτρέπουν, αν και όλο και περισσότεροι γιατροί τη χρησιμοποιούν στις ασθενείς τους. Η εντατική έρευνα για τη μετφορμίνη απεκάλυψε δεκάδες άλλες ευεργετικές δράσεις, είτε σε μοριακό και κυτταρικό επίπεδο, είτε από χρήση της σε πειραματόζωα, είτε σε κλινική έρευνα σε ανθρώπους ανεξάρτητα από το αν αυτοί είχαν διαβήτη. Οι περισσότερες μελέτες σε ανθρώπους είναι αναδρομικές (εξέτασαν δηλαδή φακέλους ασθενών που έπαιρναν μετφορμίνη και πώς αυτοί οι ασθενείς εξελίχθηκαν) και όχι προοπτικές (δηλαδή να δίνουν σκοπίμως μετφορμίνη και να παρακολουθούν τους ασθενείς στη συνέχεια). Γι’ αυτό επίσημες οδηγίες για τη χρήση σε άλλες καταστάσεις εκτός από αυτές που ήδη αναφέρθηκαν, δεν υπάρχουν. Οι κυριότερες πιθανές μελλοντικές ενδείξεις για χορήγηση μετφορμίνης είναι οι εξής κατά σειρά σημασίας:

Λιπώδες ήπαρ μη αλκοολικής αιτιολογίας σε άτομα με ή χωρίς διαβήτη.

Η λιπώδης ηπατοπάθεια μη αλκοολικής αιτιολογίας είναι η περισσότερο συχνή ηπατοπάθεια διεθνώς. Το φάσμα της εκτείνεται από την απλή στεάτωση (διήθηση του ήπατος από λίπος) μέχρι την στεατοηπατίτιδα μη αλκοολικής αιτιολογίας. Πρόσφατες δημοσιεύσεις συνδέουν την πάθηση αυτή με το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Η αντίσταση στην ινσουλίνη φαίνεται ότι παίζει κεντρικό ρόλο στην παθολογία του λιπώδους ήπατος. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη, ως ουσία που ευαισθητοποιεί  το ηπατικό κύτταρο στην ινσουλίνη, βελτιώνει τη νόσο αυτή, ελαττώνει τα ηπατικά ένζυμα και προστατεύει από την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, αλλά δεν βελτιώνει τη διάρκεια ζωής όταν έχει ήδη δημιουργηθεί ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, ιδίως αν συνυπάρχει αλκοολισμός ή προσβολή 
από ηπατίτιδα C.

Πρόληψη καρκίνων

Υπάρχουν μελέτες παρατήρησης που δείχνουν ότι άτομα με διαβήτη που έπαιρναν μετφορμίνη πάθαιναν καρκίνο του πνεύμονα σε μικρότερο ποσοστό από εκείνα τα άτομα που δεν έπαιρναν. Το ίδιο έχει παρατηρηθεί για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και του ήπατος, του παγκρέατος, του μαστού και του προστάτη. Όλες οι μελέτες δεν καταλήγουν στα ίδια συμπεράσματα, και για διαφορετικούς καρκίνους οι ανασκοπήσεις διαφωνούν αν η προφύλαξη αυτή είναι σημαντική στατιστικά ή όχι.
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σε άτομα με ή χωρίς διαβήτη. Οι επίσημες οδηγίες δεν επιτρέπουν τη χρήση της μετφορμίνης σε βαριά καρδιακή ανεπάρκεια, ιδίως αν οι ασθενείς λαμβάνουν δακτυλίτιδα ή/και διουρητικά, ή αν η καρδιακή ανεπάρκεια δεν ανταποκρίνεται στα καρδιολογικά φάρμακα ή είναι οξεία. Οι πιο πρόσφατες μελέτες πάντως δείχνουν ότι η χρήση της είναι ασφαλής και ίσως μάλιστα επωφελής σε ασθενείς με διάφορα στάδια καρδιακής ανεπάρκειας και ότι το ποσοστό επιβίωσης εκείνων που ελάμβαναν μετφορμίνη ήταν μεγαλύτερο από εκείνων που δεν την ελάμβαναν.

Σκλήρυνση κατά πλάκας

Ευνοϊκά αποτελέσματα για τη χρήση μετφορμίνης έχουν παρατηρηθεί τόσο σε πειραματόζωα, όσο και σε ανθρώπους πάσχοντες από σκλήρυνση κατά πλάκας (βελτίωση συμπτωμάτων). Η βελτίωση των παραμέτρων του μεταβολικού συνδρόμου σε κυτταρικό/βιοχημικό επίπεδο ίσως είναι ένας μηχανισμός που εξηγεί αυτή την καλή δράση. Οι μελέτες αυτές είναι μικρές και πρώιμες και δεν υπάρχει οδηγία για τη χρήση της μετφορμίνης σε ασθενείς με αυτή τη νόσο.

Νεφρική νόσος

Ενώ παλαιότερα η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ήταν απόλυτη αντένδειξη για τη χρήση μετφορμίνης από άτομα με διαβήτη, οι διάφορες μελέτες οδήγησαν τις μεγάλες επιστημονικές εταιρείες να αλλάξουν τις οδηγίες τους και να επιτρέψουν τη χρήση της σε ασθενείς με ελαφρά και μέτρια χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Συνεχίζει να υφίσταται ο περιορισμός για προληπτική διακοπή της σε άτομα που λαμβάνουν ενδοφλέβια σκιαγραφικά φάρμακα, ή πάσχουν από οξεία νόσηση (όπως μια σοβαρή λοίμωξη ή έμφραγμα ή υποβάλλονται σε βαρύ χειρουργείο). Καθώς σ’ αυτές τις καταστάσεις υπάρχει ο φόβος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και η μετφορμίνη αποβάλλεται από τους νεφρούς και μπορεί να αυξηθούν τα επίπεδά της στο αίμα, μπορεί να προκληθεί εν τέλει γαλακτική οξέωση. Όμως και αυτός ο φόβος ίσως δεν βασίζεται σε πραγματικά δεδομένα, αλλά στην προκατάληψη που δημιουργήθηκε από την εποχή που κυκλοφορούσε η φαινφορμίνη. Πάντως και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια το φάρμακο μπορεί να δίδεται με προσοχή. Αν η μετφορμίνη προστατεύει ή όχι τους νεφρούς από βλάβη δεν έχει ακόμα αποδειχθεί, παρ’ όλο που υπάρχουν δημοσιεύσεις που το υποστηρίζουν.

Μακροζωία

Οι υπάρχουσες μελέτες αφορούν είτε την παράταση ζωής μικροβίων ή πειραματοζώων στα οποία χορηγήθηκε μετφορμίνη, είτε αντίστοιχες παρατηρήσεις σε αναδρομικές μελέτες ατόμων που έπαιρναν μετφορμίνη λόγω διαβήτη και έπασχαν από άλλες θανατηφόρες νόσους, όπως βαριά καρδιακή ανεπάρκεια. Σήμερα διεξάγεται μια προοπτική μελέτη σε άτομα με προδιαβήτη με κύριο ερώτημα την παράταση της ζωής. Η υπόθεση εργασίας είναι ότι η μετφορμίνη είναι ευεργετική για την παράταση ζωής σε γονιδιακό επίπεδο, εκτός των άλλων, και οι παρατηρήσεις εστιάζονται στη μελέτη συγκεκριμένων γονιδίων των ατόμων που συμμετέχουν.
Καθώς η έρευνα πάνω στις δράσεις της μετφορμίνης συνεχίζεται εντατικά, οι επιστήμονες αισιοδοξούν ότι το φάρμακο αυτό θα μας προσφέρει ευχάριστες εκπλήξεις τόσο στο σακχαρώδη διαβήτη όσο και στις άλλες παθήσεις που επηρεάζονται από την αντίσταση στην ινσουλίνη, κύριο στόχο της δράσης της μετφορμίνης.
Διαβάστε περισσότερα στο www. pathologia.eu