Νεότερα 5ετίας: Όλα όσα πρέπει να ξέρετε για τις ηπατίτιδες

*Ο Σπήλιος Μανωλακόπουλος είναι Επίκουρος Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών
Σύμφωνα με την παγκόσμια οργάνωση υγείας, οι λοιμώξεις από τους ιούς ηπατίτιδας αποτελούν ένα σοβαρό πρόβλημα υγείας παγκοσμίως. Υπολογίζεται ότι ο ιός της ηπατίτιδας Β έχει μολύνει 350 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως και ενέχεται για ένα εκατομμύριο θανάτους ετησίως από τις συνέπειες της χρόνιας λοίμωξης.
H λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C αφορά περίπου 170 εκατομμύρια συνανθρώπους μας οι οποίοι κινδυνεύουν να αναπτύξουν κίρρωση του ήπατος, ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια και ηπατοκυτταρικό καρκίνο.
Με βάση τα δεδομένα από την επιδημιολογία αλλά και τη φυσική πορεία της χρόνιας ηπατίτιδας C εκτιμάται ότι η νοσηρότητα, η θνητότητα αλλά και το κόστος της ιατρικής και νοσηλευτικής φροντίδας θα αυξηθεί σημαντικά τις επόμενες δεκαετίες.

Ο εντοπισμός των χρόνιων πασχόντων και η τροποποίηση της φυσικής πορείας της λοίμωξης αποτελούν τους βασικούς άξονες που θα αναστείλουν ή θα καθυστερήσουν τις επιπλοκές της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας.

Πρόληψη

Τα τελευταία χρόνια στον τομέα της πρόληψης διαθέτουμε έναν ισχυρότατο σύμμαχο, την ανοσοποίηση έναντι του ιού της ηπατίτιδας Β, που έχει ενταχθεί και στο εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμού, συμβάλλοντας στη διακοπή της ενδοοικογενειακής μετάδοσης.

Ωστόσο, λόγω του μεγάλου μεταναστευτικού κύματος από χώρες με υψηλό επιπολασμό του ιού καθώς και της εγγενούς δυσκολίας πρόσβασης αυτού του πληθυσμού στις υπηρεσίας υγείας και ειδικά στις υπηρεσίες της προληπτικής ιατρικής, επιβάλλεται να ελεγχθεί στενότερα η εμβολιαστική τους κάλυψη και να ενταθούν οι προσπάθειες ενημέρωσής τους για τις προληπτικές αλλά και θεραπευτικές δυνατότητες που προσφέρονται.

Η ενημέρωση είναι δυστυχώς η μόνη προληπτική παρέμβαση στους ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη. Ειδικότερα στις ομάδες υψηλού κινδύνου όπως οι χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών, που είναι πληθυσμός με ιδιαιτερότητες η προσπάθεια μετάδοσης των τρόπων προφύλαξης πρέπει να είναι διαρκής και έντονη.
Διάγνωση-Παρακολούθηση

Στη διάγνωση των ηπατιτίδων δεν έχουμε τα τελευταία χρόνια θεαματικές εξελίξεις όσον αφορά τους ορολογικούς και ιολογικούς δείκτες παρά μια συνεχή εξέλιξη των χρησιμοποιούμενων μεθόδων με συνεχή βελτίωση της ευαισθησίας τους.

Ο τομέας όμως που έχει εξελιχθεί σημαντικά είναι η παρακολούθηση των χρονίως πασχόντων τόσο από ηπατίτιδα Β όσο και από την ηπατίτιδα C. Αν και ακόμα δεν έχει ενταχθεί διεθνώς στις κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα, η ελαστογραφία ήπατος αποκτά όλο και μεγαλύτερη χρήση  στην κλινική πρακτική.
Η ελαστογραφία (ή Fibroscan), μια γρήγορη, εύκολη, μη επεμβατική  μέθοδος για τον υπολογισμό της ηπατικής ακαμψίας και έχει αποδειχθεί αξιόπιστη παράμετρος στον υπολογισμό της ηπατικής ίνωσης κυρίως στους ασθενείς που πάσχουν από χρόνια ηπατίτιδα και έχει οδηγήσει σε μείωση του αριθμού και της συχνότητας διενέργειας βιοψίας.

Θεραπεία χρόνιας ηπατίτιδας Β|

Τα τελευταία χρόνια η πρόοδος που σημειώθηκε στην αντιμετώπιση της ηπατίτιδας Β με την είσοδο των νουκλεοσ(τ)ιδικών αναλόγων και του πεγκυλιωμένου μορίου στις θεραπευτικές επιλογές άλλαξε τον τρόπο θεώρησης της νόσου. Η υψηλή αποτελεσματικότητα των νουκλεοσ(τ)ιδικών αναλόγων στην πρόκληση ιολογικής και βιοχημικής ανταπόκρισης, που με τα νεότερα ανάλογα μπορεί να φτάσει και σε ποσοστά υψηλότερα του 90%, αντικατοπτρίζεται στην αύξηση της επιβίωσης και στην παράταση του διαστήματος ελεύθερου συμπτωμάτων και επιπλοκών.
Η λαμιβουδίνη είναι το πρώτο συνθετικό νουκλεοσιδικό ανάλογο που προστέθηκε στη φαρμακευτική μας φαρέτρα και με το οποίο διαθέτουμε μακρόχρονη εμπειρία. Ουσιαστικά, η λαμιβουδίνη «άνοιξε» το δρόμο στους ασθενείς αυτούς προς τη  μεταμόσχευση ήπατος, γεγονός που αποτέλεσε σταθμό στην εξέλιξη της ηπατολογίας. Ακολούθησαν η αδεφοβίρη, η εντεκαβίρη, η τελμπιβουδίνη  και πρόσφατα δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα διετίας από το τελευταίο που κυκλοφόρησε, την τενοφοβίρη. Η τενοφοβίρη και η εντεκαβίρη είναι τα ισχυρότερα αφού επιτυγχάνουν ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση που φτάνει και το 95%.  

Τα δεδομένα που συσσωρεύονται από τη μακροχρόνια χρήση των φαρμάκων μας κατευθύνουν ορθότερα και πιο σταθερά στην κατάλληλη ανά περίσταση επιλογή της θεραπείας, ώστε να αυξήσουμε την αποτελεσματικότητα και να μειώσουμε τα περιστατικά ανάπτυξης αντοχής. Με τα δύο νεότερα και ισχυρότερα νουκλεοσιδικά ανάλογα το ποσοστό αντοχής είναι πολύ μικρό με 1,2% μετα από 6 έτη χορήγησης εντεκαβίρης ενώ δεν έχει μέχρι σήμερα περιγραφεί αντοχή μετά από 2 έτη αγωγής με τενοφοβίρη. Σε περίπτωση εμφάνισης αντοχής απαιτείται άμεση έναρξη θεραπείας διάσωσης με τον πιο ισχυρό αντιικό παράγοντα, χωρίς διασταυρούμενη αντοχή και ταυτόχρονα τον λιγότερο επικίνδυνο για την ανάδυση στελεχών με αντοχή σε πολλαπλά φαρμακευτικά σχήματα. Από την εμπειρία που έχουμε έως σήμερα,  κυρίως από μελέτες λαμιβουδίνης και αδεφοβίρης, η προσθήκη  δεύτερου φαρμάκου θεωρείται καλύτερη στρατηγική αντί της αντικατάσταση. Ωστόσο, πολλοί φαρμακευτικοί συνδυασμοί δεν έχουν διερευνηθεί σε βάθος  χρόνου και πιθανώς για φάρμακα με μεγάλη αντιική ισχύ, όπως η εντεκαβίρη και η τενοφοβίρη να αρκεί η μονοθεραπεία.
Ειδικές περιπτώσεις

Μια άλλη κατηγορία ασθενών που απασχολεί τον κλινικό ιατρό και ηπατολόγο ως προς την αντιμετώπισή τους είναι οι υποψήφιοι για έναρξη χημειοθεραπείας ή ανοσοκατασταλτικής αγωγής στους οποίους  ο έλεγχος για την παρουσία στον ορό HBsAg, anti-HBs και anti-HBc είναι επιβεβλημένος. Ο κίνδυνος για ενεργοποίηση της νόσου με ολέθριες πολλές φορές συνέπειες είναι μεγάλος, ιδιαίτερα με τους νέους βιολογικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται πλέον σε ευρεία κλίμακα, όπως το rituximab και οι anti-TNF παράγοντες, μόνοι τους ή σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα ή κορτιζόνη. Η στενή συνεργασία με ηπατολόγο είναι επιβεβλημένη για την έγκαιρη έναρξη αντιικής αγωγής.

Θεραπεία χρόνιας ηπατίτιδας C

Μέχρι σήμερα η θεραπευτική στρατηγική που διαθέτουμε περιλαμβάνει το συνδυασμό πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης, ο οποίος επιτυγχάνει ποσοστά παρατεινόμενης ιολογικής απάντησης (SVR) που κυμαίνονται από 40 έως και 80% ανάλογα με τον γονότυπο του ιού. Ως SVR ορίζουμε το μη ανιχνεύσιμο HCV RNA στον ορό 6 μήνες μετά το πέρας της θεραπείας. Ολοι οι πάσχοντες θεωρούνται υποψήφιοι για θεραπεία εκτός από εκείνους που βρίσκονται ήδη στο στάδιο της μη αντιρροπούμενης κίρρωσης ή πάσχουν από σοβαρή καρδιακή νόσο.
Θεραπεία χρόνιας ηπατίτιδας C σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς
Όπως προαναφέρθηκε  σε όλους τους ασθενείς χορηγείται συνδυασμός πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης, εφόσον δεν υπάρχουν απόλυτες αντενδείξεις. Οι ασθενείς με γονότυπο 1 και 4 λαμβάνουν 48 εβδομάδες συνδυασμό πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης-α2α 180μg/wk και ριμπαβιρίνης ανάλογα με το σωματικό βάρος (1000mg/24h για ΣΒ<75kg και 1200mg/24h για ΣΒ>75 kg). Εν αντιθέσει, οι ασθενείς με γονότυπο 2 και 3 λαμβάνουν βραχύτερα θεραπευτικά σχήματα των 24 εβδομάδων, συνδυασμό δηλαδή PEG-INF-α2α και ριμπαβιρίνης σε χαμηλότερη δόση των 800mg/24h. Οι ασθενείς με γονότυπο 1 και 4 έχουν μειωμένη πιθανότητα ανταπόκρισης (SVR παρατηρείται στο 30%-40% των  ασθενών), σε αντίθεση με το γονότυπο 2 και 3 που τα ποσοστά ανταπόκρισης αγγίζουν το 85%.

Κομβικά σημεία της αγωγής αποτελούν η τέταρτη και η δωδέκατη εβδομάδα θεραπείας. Ασθενείς με γονότυπο 1, χαμηλά επίπεδα HCV-RNA προ της έναρξης θεραπείας, που επιτυγχάνουν μη ανίχνευση του HCV-RNA την τέταρτη εβδομάδα (rapid virologic response- RVR) έχουν 89% πιθανότητα για επίτευξη μακροχρόνιας ιολογικής απάντησης μετά από 24 εβδομάδων θεραπευτικό σχήμα. Αντίστοιχα, στους ασθενείς με γονότυπο 2 και 3 και χαμηλό ιικό φορτίο προ θεραπείας και RVR μπορούμε να βραχύνουμε τα θεραπευτικά σχήματα από 24 σε 12-16 εβδομάδες.
Oι ασθενείς που δεν πέτυχαν πρώιμη ιολογική ανταπόκριση (early virological response-EVR), δηλαδή μείωση του HCV-RNA κατά 2 δεκαδικούς λογαρίθμους από το επίπεδο προ της έναρξης αγωγής ή  μη ανίχνευση του ιικού φορτίου του ιού 12 εβδομάδες από την έναρξη του θεραπευτικού σχήματος συστήνεται να διακόπτουν την θεραπεία, μειώνοντας τη νοσηρότητα της θεραπείας αλλά και το κόστος.
Θεραπεία σε μη-ανταποκριθέντες σε προηγούμενα σχήματα

Οι ασθενείς που δεν επέτυχαν SVR, είτε έλαβαν μονοθεραπεία με INF-α, είτε συνδυασμό  IFN-α και ριμπαβιρίνης μπορούν να ωφεληθούν από την επανένταξή τους σε θεραπευτικό σχήμα συνδυασμού PEG-INF-α/2α-2b και ριμπαβιρίνης. Τα ποσοστά ανταπόκρισης σε αυτόν τον πληθυσμό ανέρχονται στο 20% περίπου. Καθοριστικής σημασίας είναι στους ασθενείς αυτούς η επίτευξη μη ανιχνεύσιμου HCV-RNA στις 12 εβδομάδες θεραπείας. Εφόσον επιτευχθεί ο ανωτέρω στόχος, τα ποσοστά επίτευξης SVR αγγίζουν το 50%. Στην  αντίθετη περίπτωση συστήνεται διακοπή της επαναθεραπείας, αφού τα ποσοστά SVR είναι μόλις στο 4%.
Φάρμακα υπό δοκιμή

Οι νέες θεραπείες που αναμένονται ανήκουν στην ευρύτερη κατηγορία των στοχευμένων αντιικών (specifically targeted antiviral therapy). Αντιπροσωπευτικά φάρμακα της κατηγορίας αυτής που βρίσκονται ήδη σε κλινικές μελέτες ΙΙΙ φάσεως είναι η τελαπρεβίρη και η μποσεπρεβίρη. Τα φάρμακα αυτά φάνηκε από τις μελέτες ότι είναι αποτελεσματικά και αυξάνουν τα ποσοστά RVR και SVR, αλλά η χορήγησή τους ως μονοθεραπεία οδηγεί στην ανάδυση ανθεκτικών στη μονοθεραπεία στελεχών και ανάπτυξη αντοχής, με αποτέλεσμα να απαιτείται η συγχορήγηση πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης. Από τα δεδομένα που διαθέτουμε μέχρι σήμερα ιολογική διαφυγή λόγω ανάπτυξης αντοχής σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς υπό τριπλή θεραπεία είναι ασυνήθιστη ενώ η μακροχρόνια εξέλιξη και η κλινική επίπτωση παραμένουν ακόμα ακαθόριστες.
Βασικό πρόβλημα συνιστούν με τα νέα φάρμακα είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σημαντικό ποσοστό ασθενών σε διακοπή της θεραπείας (17% των ασθενών υπό τελαπρεβίρη και 26% των ασθενών υπό μποσεπρεβίρη. Το εξάνθημα και η αναιμία είναι οι συχνότερες και σοβαρότερες από τις παρενέργειες.   
Οι ιογενείς ηπατίτιδες είναι ένα κεφάλαιο της δημόσιας υγείας που απασχολεί και θα απασχολεί και τα επόμενα χρόνια την ιατρική κοινότητα. Ωστόσο, τα συνεχώς αποτελεσματικότερα φάρμακα και η βελτίωση στις απεικονιστικές μεθόδους μας ωθούν να ατενίζουμε το μέλλον με αισιοδοξία και να προσδοκούμε στο εγγύς μέλλον ακόμα καλύτερα νέα για τον ασθενή με χρόνια ηπατίτιδα.
Βιβλιογραφικές αναφορές

1.   Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41:48-54.
2.   Ganne-Carrie N, Ziol M, de Ledinghen V, et al. Accuracy of liver stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases. Hepatology 2006;44:1511-7.
3.   Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV, Dimou E, Laras A, Papaioannou C. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2000;32:847-51.
4.   Manolakopoulos S, Karatapanis S, Elefsiniotis J, et al. Clinical course of lamivudine monotherapy in patients with decompensated cirrhosis due to HBeAg negative chronic HBV infection. Am J Gastroenterol 2004;99:57-63.
5.   Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2673-81.
7.   Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007;357:2576-88.
8.   van Bommel F, de Man RA, Wedemeyer H, et al. Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B virus-monoinfected patients after failure of nucleoside/nucleotide analogues. Hepatology;51:73-80.
9.   Hadziyannis SJ, Sette H, Jr., Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346-55.
10.   Kieffer TL, Sarrazin C, Miller JS, et al. Telaprevir and pegylated interferon-alpha-2a inhibit wild-type and resistant genotype 1 hepatitis C virus replication in patients. Hepatology 2007;46:631-9.
11.   McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2009;360:1827-38.
12.   Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009;360:1839-50.
13.   Berman K, Kwo PY. Boceprevir, an NS3 protease inhibitor of HCV. Clin Liver Dis 2009;13:429-39.
14.   Sarrazin C, Kieffer TL, Bartels D, et al. Dynamic hepatitis C virus genotypic and phenotypic changes in patients treated with the protease inhibitor telaprevir. Gastroenterology 2007;132:1767-77.
15.   Kuntzen T, Timm J, Berical A, et al. Naturally occurring dominant resistance mutations to hepatitis C virus protease and polymerase inhibitors in treatment-naive patients. Hepatology 2008;48:1769-78.